ESC 2019 | 袁祖贻:替格瑞洛实现缺血高危SCAD患者临床净获益-THEMIS系列研究证据解读

门诊新视野2019-09-13 05:43:12

2019年9月2日,欧洲心脏病学会年会(ESC 2019)报告了THEMIS系列研究的最新结果。THEMIS研究结果显示对于稳定性冠心病(SCAD)合并2型糖尿病(T2DM)患者,应用替格瑞洛能够有效降低缺血性心血管事件风险。THEMIS-PCI研究进一步证实,对于THEMIS研究经皮冠状动脉介入(PCI)亚组人群,替格瑞洛抗血小板治疗有效降低缺血事件风险,实现显著临床净获益。《门诊》特邀西安交通大学医学院第一附属医院袁祖贻教授对THEMIS系列研究证据进行权威解读。

THEMIS真实世界研究:SCAD合并T2DM患者具有高缺血风险

ESC 2019上报告的THEMIS真实世界研究(瑞典)共纳入6,534例THEMIS研究设定患者(具有高危缺血风险的SCAD合并T2DM),以及96,638例MI患者(存活并出院)。主要终点为心血管死亡、MI和卒中的复合事件3年累计发生率。(图1)


图1. CAD合并T2DM是心血管事件高危人群


研究显示,随访3年主要终点发生率:“THEMIS”样人群为0.149(95% CI:0.140,0.158),MI组为0.148(95% CI:0.145, 0.15,P=0.88)值得注意的是,MI是两组人群具有最高累计事件发生率的主要风险驱动因素(0.091 vs 0.087)。(图2)


图2 THEMIS设定患者与MI患者3年累积心血管死亡/MI/卒中发生率


该结果提示我们,对于瑞典真实世界中接受介入治疗后随访30天的“THEMIS”样人群,其发生心血管事件的长期风险与出院后30天存活的MI患者无显著性差异。尽管前期没有发生缺血性事件,MI仍是的主要心血管风险驱动因素。因此,对于SCAD合并T2DM患者,应着重于长期、有效规避缺血性事件发生。
SCAD合并T2DM:高缺血风险驱动优化抗血小板方案

T2DM患者存在的胰岛素抵抗和糖代谢异常会导致内皮功能障碍,促进动脉粥样硬化(AS)进展、不稳定斑块形成/血小板过度活化,最终导致血栓形成;反之,血栓形成也是T2DM患者血管事件发生发展的关键环节,血管并发症是T2DM患者致死、致残的主要原因。对CAD合并T2DM患者进行早期干预,包括抗血小板治疗、血运重建、血糖和血脂等危险因素管理、以及改善生活方式等是降低其心血管事件风险的有效策略;然而,研究显示该人群仍具有显著的心血管剩余风险,抗血小板治疗策略需要进一步优化。   

那么,如何选择CAD合并T2DM的抗血小板方案?10年前发表的PLATO研究通过国际多中心、大样本随机对照试验证实,替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低心血管死亡、心肌梗死(MI)和卒中的风险,且不增加主要出血风险。那么,对于具有较高缺血风险的SCAD合并T2DM患者,能否从替格瑞洛DAPT方案中获益呢?基于这一思路所设计的THEMIS研究,旨在探索替格瑞洛联合阿司匹林对SCAD合并T2DM患者的临床获益。

THEMIS研究:替格瑞洛有效降低SCAD合并T2DM的心血管事件

THEMIS研究是一项大样本、随机、安慰剂对照、双盲III期临床试验,旨在评估对于SCAD合并T2DM患者,比较阿司匹林联合替格瑞洛(最初为90 mg bid方案,后依据PEGASUS-TIMI 54研究结果调整为60 mg bid方案)在预防心血管事件发生方面的获益。研究共纳入19,220例高危SCAD(≥50岁,有PCI治疗史、CABG治疗史或造影显示至少1支冠状动脉狭窄≥50%,无既往MI和卒中事件)合并T2DM(已接受至少6个月降糖治疗)患者,以1:1随机分为替格瑞洛组与安慰剂组,在阿司匹林(75~150 mg)基础上分别接受替格瑞洛60 mg bid或安慰剂治疗。主要有效性终点为心血管死亡、MI或卒中复合事件的风险。(图3)


图3 THEMIS研究的设计


研究结果显示,中位随访时间为39.9个月。替格瑞洛组缺血性心血管事件(主要有效性终点)的发生率显著低于安慰剂组(7.7%比8.5%;HR 0.90;95%CI,0.81-0.99;P=0.04)。替格瑞洛组和安慰剂组之间致命性出血的发生率没有显著差异(0.2% 比0.1%;危险比1.90;95%CI 0.87-4.15;P=0.11);但替格瑞洛组较安慰剂组TIMI大出血的发生率更高(2.2%比1.0%;HR 2.32;95%CI,1.82-2.94;P<0.001),颅内出血的发生率(0.7%对0.5%;HR 1.71;95%CI,1.18-2.48;P=0.005)。(图4)


图4 THEMIS研究主要终点


THEMIS-PCI研究:替格瑞洛实现既往有PCI病史的SCAD合并T2DM的临床净获益

THEMIS-PCI研究基于THEMIS研究人群,纳入11,154例患者有既往PCI治疗史(占整个THEMIS研究人群的58%),平均随访3.3年(四分位距 2.8-3.8),旨在评估经PCI治疗的SCAD合并T2DM应用替格瑞洛的临床获益。

THEMIS-PCI研究显示,对于PCI亚组人群,替格瑞洛组(404例/5558例,7.3%)较安慰剂组(480例/5596例,8.6%)主要终点事件显著减少(HR 0.85,95%CI 0.74–0.97,P=0 .013)。安全性方面,替格瑞洛组(111例/5536例,2.0%)较安慰剂组(62例/5564例,1.1%)的TIMI大出血风险显著升高(HR 2.03,95%CI 1.48–2.76,P然而,替格瑞洛组和安慰剂组的致命性出血和颅内出血等风险未见显著性差异。总体上看,替格瑞洛较安慰剂改善了临床净获益[519/5558(9.3%)比617/5596(11.0%),HR=0.85,95%CI 0.75–0.95,P=0.005];同时,该临床净获益与距最近一次PCI治疗的时间无关。(图5、图6)


图5 THEMIS-PCI研究主要终点




图6 THEMIS-PCI研究显示替格瑞洛临床净获


针对高危SCAD患者,优化抗血小板方案

THEMIS研究、THEMIS-PCI研究提示我们,早期及有效干预高危SCAD患者对于减少心血管事件,实现临床获益具有重要意义。但需要识别其中高缺血风险、低出血风险之患者人群。

SCAD合并T2DM具有一定特殊性,T2DM与多种危险因素相关,易合并多重心血管危险因素,共同增加心血管事件率和死亡风险。THEMIS类患者之真实世界研究也显示,SCAD合并T2DM患者的心血管事件风险,等同发生过MI的患者,其整体风险及早期识别和管理的难度甚至高于MI患者。因此,SCAD高危人群需要更优化的抗血小板方案。回顾现阶段临床证据,从ACS患者的PLATO研究,到MI后高危人群的PEGASUS-TIMI 54研究,再到最新发表SCAD合并T2DM的THEMIS研究,均证实了替格瑞洛能帮助患者有效降低相关心血管事件风险。

专家点评

西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授:如何达到双抗治疗理想的风险及效果平衡,近期许多探讨在充分强效的P2Y12受体抑制剂已上市的状况下,慢性冠脉综合征患者的长期抗栓治疗优化方案尚需进一步研究,尤其在加用阿司匹林后,考虑其抗栓力度不足,而胃肠道副作用不少。替格瑞洛单抗治疗研究,包含已发表的GLOBAL LEADERS研究及正在进行中的TWILIGHT研究,都在探索单抗治疗策略之可行性。

总结以上,THEMIS研究确认替格瑞洛应用在SCAD合并T2DM患者尤其是有PCI史患者的心血管事件降低。期待未来更多的THEMIS研究亚组发表,能够进一步了解替格瑞洛60 mg在SCAD人群中的最佳获益。


袁祖贻
教授,博士生导师,心血管病学博士, 日本京都大学博士后
西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、西安交通大学内科学系主任

现为国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席、中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会常务委员、国家心血管病专家第一届委员会委员;中华医学会心血管病学分会常委;国际动脉粥样硬化协会(IAS)中国分会副主席;中国老年医学学会心血管病分会副主委;中国医师协会心血管内科学会常委;中国医师协会心血管内科分会冠脉介入专业委员会副主委;中国中医药学会继续医学教育学会副主委;中国医疗保健国际交流促进会心血管病分会常务委员;陕西省医学会心血管病学分会主任委员;中国动脉粥样硬化杂志副主编;中国介入心脏病学杂志副主编;中国分子心脏病学杂志副主编;Circulation: Cardiovascular Interventions 杂志副主编。

袁祖贻教授近年来主要致力于免疫炎症机制与动脉粥样硬化发生、发展关系的研究,尤其是在巨噬细胞炎性与活性调控在动脉粥样硬化病程进展中地位的研究方面取得了多个原创研究成果。先后承担、主持国家“杰出青年基金”1项、国家“973”项目1项、国家自然科学基金重大研究计划2项、国家自然科学基金面上项目7项、完成教育部“985”建设工程项目、陕西省政府重大科技创新“13115”项目,入选首批教育部“新世纪人才”、陕西省“三秦人才”、西安交通大学“腾飞人才”特聘教授、西安交通大学“领军学者”,获陕西省科技成果一等奖、日本医学会“海外青年科学家奖”等,共获得支持项目基金2000余万元,发表学术论文150余篇,其中SCI论文70余篇。多篇论文发表在国际著名刊物Nature Medicine、ATVB、JACC、Cardiovasc Res、JMCC等上,单篇最高影响因子27.36。获卫生部突出贡献专家称号、享受国务院特殊津贴。


近年来的主要论著: 
1.Tian Y, Chen T, Wu Y, Yang L, Wang L, Fan X, Zhang W, Feng J, Yu H, Yang Y, Zhou J, Yuan Z*, Wu Y. Pioglitazone stabilizes atherosclerotic plaque by regulating the Th17/Treg balance in AMPK-dependent mechanisms.Cardiovasc Diabetol. 2017 Oct 30;16(1):140.  
2.Zhao Q, Zhou D, You H, Lou B, Zhang Y, Tian Y, Guo N, Chen X, Liu Y, Wu Y, Yuan Z*, Zhou J. IFN-γ aggravates neointimal hyperplasia by inducing endoplasmic reticulum stress and apoptosis in macrophages by promoting ubiquitin-dependent liver X receptor-α degradation.FASEB J. 2017 Dec;31(12):5321-5331. 
3.She J, Deng Y, Wu Y, Xia Y, Li H, Liang X, Shi R, Yuan Z*.Hemoglobin A1c is associated with severity of coronary artery stenosis but not with long term clinical outcomes in diabetic and nondiabetic patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty.Cardiovasc Diabetol. 2017 Aug 8;16(1):97. 
4.Zhang W, Lei XJ, Wang YF, Wang DQ, Yuan ZY*. Role of Kir2.1 in human monocyte-derived foam cell maturation. J Cell Mol Med. 2016 Mar; 20(3): 403-12.
5.Xu W, Deng YY, Yang L, Zhao S, Liu J, Zhao Z, Wang L, Maharjan P, Gao S, Tian Y, Zhuo X, Zhao Y, Zhou J, Yuan Z*, Wu Y. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction.Transl Res. 2015; 166(5): 451-8.


6.Wu Y, Song P, Zhang W, Liu J, Dai X, Liu Z, Lu Q, Ouyang C, Xie Z, Zhao Z, Zhuo X, Viollet B, Foretz M, Wu J, Yuan Z*, Zou MH*. Activation of AMPKα2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo. Nat Med. 2015; 21(4): 373-82.
7.He M, Liang X, He L, Wen W, Zhao S, Wen L, Liu Y, Shyy JY*, Yuan Z*. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: The role of monocyte chemotactic protein-1-induced protein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:1384-1391
8.Gao S, Zhou J, Liu N, Wang L, Gao Q, Wu Y, Zhao Q, Liu P, Wang S, Liu Y, Guo N, Shen Y, Wu Y, Yuan Z*. Curcumin induces M2 macrophage polarization by secretion IL-4 and/or IL-13. J Mol Cell Cardiol. 2015;85:131-9.
9.Gao S, Liu W, Zhuo X, Wang L, Wang G, Sun T, Zhao Z, Liu J, Tian Y, Zhou J, Yuan Z*, Wu Y*. The activation of mtor is required for monocyte pro-inflammatory response in patients with coronary artery disease. Clin Sci (Lond). 2015;128:517-526.
10.Wang L, Gao S, Xu W, Zhao S, Zhou J, Wang N, Yuan Z*. Allergic asthma accelerates atherosclerosis dependent on th2 and th17 in apolipoprotein e deficient mice. J Mol Cell Cardiol. 2014;72:20-27.






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