得信应手 有氟同享 | 温尚煜:高出血风险(HBR)患者PCI治疗的挑战和机遇

门诊新视野2019-09-13 05:43:11

在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者中,约有20%存在高出血风险(HBR),而高出血风险的患者往往也是易形成血栓的人群,平衡这类患者的出血与缺血风险是医师选择支架类型的重要影响因素。然而金属裸支架(BMS)存在支架内再狭窄问题,而一代药物洗脱支架(DES)又存在比较严重的极晚期支架内血栓风险,因此HBR患者迫切需要寻觅更为优良的新型支架。在2019年9月6日召开的第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会(CMIT 2019)上,天津第四中心医院温尚煜教授综合多项真实世界循证证据,展示了氟化聚合物DES可能为HBR患者带来的获益。

高出血风险的定义

对于HBR人群的定义一度缺乏统一标准,《2019共识文件:接受经皮冠状动脉介入治疗患者高出血风险的定义》首次定义了高出血风险,为1年出血学术研究联合会(BARC)定义的3级或5级出血风险≥4%,或1年颅内出血风险≥1%;如果患者满足至少1条主要标准或2条次要标准(表1),则可以考虑为高出血风险。



表1. HBR评估的主要标准与次要标准



HBR患者PCI治疗的挑战

HBR患者可选择的PCI支架有限。第一代DES支架植入后患者需行1年双抗治疗,故早期行介入治疗时,一般为这类患者植入金属裸支架(BMS)。2013年3月Morice MC教授在JACC 杂志发表的一项多中心前瞻性注册临床研究,收集了2012年4月至5月欧洲和亚洲31个中心共744例PCI病例的调查,明确了选择植入BMS而非DES的8个主要原因:预期的较差DAPT依从性;大管腔直径;ST段抬高型心肌梗死;需口服抗凝治疗;出血、肿瘤或贫血风险增加;报销/监管/或其他原因;计划未来一年内行非心脏手术;患者高龄。其中,导致医师选择BMS的最直接原因,是担心DAPT依从性差或发生出血(40.5%)。

2008年发表于Circulation 杂志的一项研究显示,BMS的抗凝治疗周期最少仅需1个月,而DES则至少需行12个月抗凝治疗。然而,BMS生物相容性不佳,易诱发炎症反应,且支架内再狭窄(ISR)发生率高。Cassese S教授2014年在Heart 杂志发表了一项研究,该研究于1998-2009年对12,094例德国慕尼黑PCI患者进行了随访,结果显示,BMS再狭窄发生率高达30.1%,而第一代DES再狭窄发生率仅14.6%,第二代DES则更低,约12.2%。另一项2004年在Cardiovasc Res 杂志发表的研究也显示,一代DES显著抑制内膜增生,基本解决再狭窄的问题;DES相比BMS,再狭窄率降低达50%。然而,一代DES聚合物易发生超敏反应,引发极晚期支架血栓(VLST)。2006年,FDA提示一代DES存在晚期支架血栓风险,使得BMS在当时的使用占比激增;但近年来,BMS仍因其再狭窄发生率偏高而使用率逐渐下降。
HBR患者PCI支架植入后的DAPT治疗也困难重重,DAPT治疗期过长将增加出血风险,过短则会增加缺血风险。Lakovou I教授2005年在JAMA 杂志发表的研究显示,DES植入后过早停止DAPT治疗会增加发生支架血栓的风险;Hermiller JB于2016年在JACC Cardiovasc Interv 杂志发表的研究显示,DES植入后DAPT治疗期过长会增加出血风险(图1)。为此,现有的多数DES临床试验和DAPT研究在试验设计时将HBR患者排除在外,HBR患者也因此缺乏真实世界临床循证证据。故HBR患者迫切需要寻求具有更低支架再狭窄率和更少支架血栓的生物相容性更优的支架。

图1. DES植入后患者DAPT治疗30天vs.12月的主要不良事件发生率



HBR患者的PCI治疗策略

聚合物是决定DES临床疗效和安全性的重要因素之一。氟化聚合物DES采用氟化技术,优先吸附和留存白蛋白,而非易导致血栓的蛋白质(如,纤维蛋白原),因此具备更为优异的抗血栓性;氟化聚合物DES对白细胞募集较少,具有极低的炎症反应;另外,氟化聚合物DES内皮化更快,能够形成更多具有功能的内皮,实现功能性愈合。多项研究荟萃分析结果:氟化聚合物DES显示出30天到5年更低的血栓形成率(图2)。

图2. 明确的支架内血栓形成



由北京大学第一医院霍勇教授牵头的ASCENT研究显示,氟化聚合物DES植入术后2年,实现了“零”支架血栓与“零”血运重建。Sabaté M教授2016年在Lancet 杂志发表的研究则显示,氟化聚合物DES与BMS相比,从短期到长期,明确的ST和TLR发生率均更低(图3)。氟化聚合物DES植入后即刻便可提供受益,可维持至1年,并在超过2年的长期随访时仍然保持。


图3. 氟化聚合物DES vs. BMS明确ST与TLR发生率



Valgimigli M教授2014年在BMJ 杂志发表的研究结果显示,氟化聚合物DES与BMS相比,长期致命性心血管事件的发生率显著降低(图4)。2017年TRABATTONI D教授在EuroPCR会议上发表氟化聚合物DES真实世界研究随访10年数据显示,氟化聚合物DES的5年MACE发生率仅7%,累积明确/可能的ST发生率仅0.25%。从血栓形成风险方面来看,氟化聚合物DES也同样优于BMS及一代DES。

图4. 复杂患者人群氟化聚合物DES vs. BMS的心血管事件发生率



随着DES的不断改良,其晚期ST风险控制得到优化,DAPT治疗期也呈现缩短趋势。2007 ACCF/AHA/SCAI经皮冠状动脉介入治疗指南依据第一代DES相关证据,推荐DES植入后患者应考虑应用DAPT至少12个月;而2016 ACC/AHA冠心病PCI术后DAPT疗程指南基于证据更新,推荐稳定性冠心病患者植入DES后,应接受P2Y12抑制剂氯吡格雷至少6个月。

Natsuaki教授2016年在Cardiovasc Interv Ther 杂志发表的STOPDAPT研究显示,相较于12个月DAPT治疗,氟化聚合物DES在3个月停用DAPT的1年随访结果显示无支架血栓发生(图5)。Watanabe H教授2019年6月发表的STOPDAPT-2研究则显示,氟化聚合物DES在1个月停用DAPT,其支架血栓发生率与12个月DAPT治疗无差异(图6)。目前,氟化聚合物DES已获得CE批准的3个月和1个月DAPT。

图5. STOPDAPT研究随访结果




图6. STOPDAPT-2研究随访结果



氟化聚合物DES(Alpha支架)应用实例

这是一例入院诊断为下壁心梗合并心源性休克的患者。因其具有严重或终末期慢性肾脏病(eGFR18)与中/重度贫血(Hb90)被判定为HBR。因患者肾功能不全,选择了静脉输注更为安全、不需要通过肾排泄也无需随时监测的比伐芦定进行抗凝;吸栓后植入3.5*24 mm Alpha支架一枚;因该患者具有高出血风险,故未行6个月DAPT治疗,3个月后即停止双抗;一年后复查发现患者状况良好。

小 结

HBR患者在所有接受PCI治疗的患者中占比高达20%;HBR的定义为1年BARC 3级或5级出血风险≥4%,或1年颅内出血风险≥1%;HBR患者由于担心出血和DAPT依从性等原因,往往选择BMS。但BMS存在ISR问题,而一代DES存在比较严重的VLST,因此它们均不是HBR患者的最佳选择。氟化聚合物DES具有优秀的生物相容性,在带来安全有效的治疗的同时,还可大大缩短HBR患者DAPT的治疗时间。因此,氟化聚合物DES或可替代BMS作为HBR患者的理想选择。




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