到最后,却是抗生素伴你一生

虎嗅网2019-07-12 06:51:14


Photo by Sharon McCutcheon on Unsplash,本文来自微信公众号:理想国imaginist(ID:lixiangguo2013),作者:蒂姆·斯佩克特


最近,世界卫生组织推出一个名为“知晓”(AWaRe)的工具,将抗生素分为普通使用、观察和储备三类。希望借此辨清哪些抗生素可以随时使用,哪些抗生素必须谨慎使用或保存,并仅作为最后手段使用,是为减缓耐药性传播的一项重要举措。


其实关于抗生素耐药性的问题一直都在被关注和讨论,世界卫生组织曾强调:耐药性是一种无形的流行病,人们已经开始看到后抗生素时代的迹象——即所有种类的抗生素都无法治疗的感染的出现。耐药性是我们这个时代最紧迫的健康风险之一,有可能毁掉一个世纪的医学进步。


但如果不是遇上生病买药,人们很难真正注意到生活中存在的抗生素问题有多严重。这种曾在战争中挽救大量生命的药物早已以各种形式潜入我们的生活,改变着我们身体中各类微生物的比例,其结果难以预测。事实上,我们早已处在一个避无可避的抗生素世界。在《饮食的迷思》中,作者蒂姆·斯佩克特就曾表达过对目前抗生素问题的担忧,“抗生素滥用、毫无必要的应用,有着可怕而隐蔽性的后果”。



一、抗生素曾预示着人类所有感染的终结


抗生素信息通常不会出现在食物营养标签上,但实际上它们应该被标出来。人们或许不知情,但所有人都暴露于抗生素的作用下。这是一百万年来人类的生活环境发生的巨变之一,但直到五十年前才真正开始产生影响。


1928年苏格兰人亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)偶然发现霉菌生成了能杀死细菌的物质,那时他可能从没想过现代社会将会如此依赖这种物质。现在人们称之为青霉素。


事实上,费莱明没有预见到霉菌制成药物的巨大潜能。是他的同行霍华德·弗洛里(Howard Florey)和恩斯特·钱恩(Ernst Chain)实现了青霉素的提纯,并且在危重感染的患者身上开展了临床试验,此前这些感染往往被认为无药可治。早期提纯出来的青霉素非常宝贵,他们甚至会回收患者的尿液,稍加净化后给下个病人使用。之后在二战时伦敦遭遇空袭期间,他们离开伦敦,在美国开始工业化生产青霉素,以供盟军使用。


抗生素取得了巨大的成功,挽救了遭受致死性感染威胁的几百万患者的生命。战后医生们预言抗生素的运用预示着所有人类感染的终结。


在美国,医生每年就开出2.5亿抗生素治疗处方,而最新研究表明尽管英国管理机构严正警告全科诊所不要滥用抗生素,抗生素的使用率仍在上升。早在1999年全科初级保健医就收到警告,应该减少抗生素的用量,对于中等程度细菌感染和病毒感染不要用抗生素。医生对此置若罔闻——事实上滥用的情况变得更严重了。


2011年抗生素使用率上升了40%,医生给一半以上有咳嗽和感冒症状的病人开了抗生素。这些都是由病毒感染引起的,抗生素对其无效。还有约占1/10的医生更加儿戏,可能是应病人的要求或者想让病人尽快出院,给97%的病人开了抗生素。过去三十年间,有抗生素使用情况记录的国家全都出现了抗生素使用的增加。而医生开出的抗生素40%是完全无效的,原因我们刚说过。


抗生素滥用的情况在所有国家都存在,但是像瑞典和丹麦这些拥有管理良好的集中式医疗保健制度的国家使用最少——按照人均计算,只有美国人用量的一半。他们也更多地选用非广谱抗生素,这些抗生素能更好地选择性地杀灭细菌,在不影响疗效的基础上减少对肠道微生物的副作用。


独立机构的分析表明,甚至在极少数情况下,即使在确定存在细菌感染,抗生素的作用也微乎其微。例如早期使用抗生素治疗咽喉炎或鼻炎,只能让症状提早一天消失。对某些人来说这一效果是有意义的,可前提是抗生素没有任何副作用。



二、三种抗生素下的致死性治疗


阿伦2岁时第一次需要抗生素治疗。他妈妈没多想,因为她自己小时候也用过很多次抗生素,她觉得抗生素安全有效。她从没想过会有严重的副作用。


噩梦开始于一天晚上,阿伦在外面玩耍后身上出现了好像蚊子叮咬的小包。他进来后,妈妈给他患处涂上了止痒的治疗虫咬的药膏后就哄他睡觉了。


第二天,小包看起来红红的,发炎了,开始朝腿的上部扩散。因为太晚没法去看他自己的儿科医生,妈妈带他去了当地医院的急诊,医生给他注射了一针头孢曲松(ceftriaxone)。这是一种强效的头孢菌素(cephalosporin),广泛用于多种不明细菌感染。为了保险起见,医生还开了另外一种抗生素——复方新诺明(Bactrim)糖浆(两种抗生素的混合制剂),并让他按方案连续治疗10天。


服药后阿伦的腿很快开始好转,可是他出现了严重的腹泻。妈妈没太担心,她知道这是抗生素的一种常见副作用。可腹泻很严重,一直持续,接下来她发现大便中带血。她带阿伦去医院,进行了大便化验后,被告知检查结果表明难辨梭状芽孢杆菌(C. diff)阳性,阿伦得了伪膜性肠炎(pseudo-membranous colitis)


这是一种严重的结肠炎。医生又给他开了另一种抗生素甲硝唑——治疗由难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性肠炎的一线药物。开始治疗后头几天,他的肠炎很快好转了。可疗程的最后一天,腹泻又出现了。医生又开了同样的药,而同样的情况又一次出现:


“医生建议我们去看一位儿童消化科专家,”阿伦的母亲说,“可是要等漫长的一星期才能排上号。我整个人都吓坏了,赶紧给医生打电话。阿伦的情况那么糟糕,我无法想象要等那么长的时间。他的体重快速下降,整个人看起来病恹恹的。


在为了弄清楚他的病情查询资料的过程中,我了解到有一种罕见的严重并发症会导致结肠破裂,而且往往致命。医生说他也无计可施,并且建议我要是实在太担心就带阿伦去儿童医院住院。我担心得几乎发狂,整整两夜没睡。后来,他奇迹般地开始好转——我永远无法知道是什么原因——但他也可能就那样死去。人们应该要了解抗生素会造成这些严重的副作用。”


有一些孩子就没有这样幸运了。罹患这种肠炎的儿童中有半数丧失生命,因为抗生素造成的破坏太严重,免疫系统和肠道屏障都彻底失去了功能。


这种情况常见于抗生素的使用使结肠微生物的数量大大减少的情况中:微生物多样性降低,保护性细菌的作用减弱,一种致病性的难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖,在肠道占据了主导地位。这是一种可怕但罕见的副作用,发生率约为十万分之一。用奶粉喂养的婴儿患病风险较高,因为他们缺少从富含益生元的母乳中获取的多种多样且有益健康的细菌,例如双歧杆菌。这些细菌能增加他们抗感染的能力,而且能减少过敏的发生。


我们每年应用几百万例抗生素,这些广谱抗生素在杀灭致病菌的同时也给其他细菌带去了灭顶之灾,随之而来,难辨梭状芽孢杆菌感染以及抗生素的耐药越来越多。这警示了我们抗生素滥用、毫无必要的应用,有着可怕而隐蔽性的后果。



三、为了“喂养效率”而嗑药的动物


大部分制售的抗生素都不是用来给人治病的。欧洲有70%的抗生素用于畜牧业,而且相邻国家的用量存在巨大差异。美国有80%的抗生素用于养殖业。这是一个非常庞大的数字——2011年有1300千克,而1950年还只有50千克。你可能会以为肯定是养殖的动物经常生病。实际上另有原因。


战后到60年代,科学家为了寻找让动物生长更快的方法,做了大量试验。在经历了一次次失败后,他们终于发现,往动物饲料中持续添加小剂量抗生素可以明显促进生长,这样动物就可以更快上市,肉也会更便宜——他们将其称为“喂养效率”。而且,越早添加这些“特殊”饲料,效果就越好。随着抗生素越来越廉价,这种方法对养殖业来说很合算。如果这在牛和猪身上取得了明显效果,那人又怎么会例外呢?


美国的农场再也不是我们印象中农场的模样。现代化的美式农场以庞大的集中饲养模式(concentrated animal feeding operation, CAFOs)而闻名,每个饲养中心可以容纳50万只鸡或猪,或者多达5万头牛。、


这些牛被快速喂养长大,从小牛犊到出栏只需大约14个月,出栏时平均重545千克。工人很快就不再用干草和青草这些牛原本的食物来喂养牛犊,而改用大规模种植出来的玉米并添加低剂量抗生素来饲养,让它们习惯以玉米为食。


这些有政府补贴的玉米价格便宜,来源充足,种植面积相当于整个英国,整个生长期间还喷洒大量杀虫剂。因为被人为改变饮食,畜栏过于拥挤,空气不流通,这些牛很容易爆发大规模的感染,因此抗生素又派上了用场,这实在是很讽刺。


只有少数几种抗生素禁止用于大规模的工业化养殖业中。面对利润颇丰的市场,美国农业部无意对其施加严格的监管。


1998年,在意识到抗生素可能进入人类食物链并导致耐药性产生后,更有环保意识的欧盟禁止往饲料中添加对人类来说相当重要的几种抗生素。2006年他们全面禁止使用包括抗生素在内的任何以促进生长为目的的药物。


照此说来,欧盟市场上的肉应该是不含抗生素的。遗憾的是情况并非如此:正如荷兰的丑闻事件所反映的,非法添加抗生素的情况依然猖獗。在牲畜出现感染的时候,欧盟的养殖户仍然可以合法使用抗生素,他们也常常这样做,并且使用剂量极高。


尽管欧盟试图规范药物的使用,但实际收效不大。如果牛群中有牛出现感染,给500头牛同时使用抗生素比隔离观察一头牛更经济。食物链及周围环境中存在的大量抗生素使细菌的耐药性增加,人们不得不将更强效的抗生素用在动物身上,随后也同样用于人。


而欧盟之外的养殖户连如此松散的规定都无法遵守。欧盟每年从其他国家进口大量肉类,消费者无从得知加工食品中肉的来源,也无法确认它是不是来源于包装上所标识的产地,就像欧盟的马肉千层面丑闻所揭露的一样。


我们食用的鱼有1/3是集中养殖的,无论是来自挪威还是智利的三文鱼;还有泰国或越南的大虎虾,养在被砍伐的红树林的沼泽中,数以十亿计。鱼类养殖所使用的抗生素不断增多,而主要的供应商无法置于欧盟或美国的监管之下。鱼类养殖的条件越糟糕,投放的抗生素就越多。据估计有75%的抗生素透过养殖鱼类的网箱进入水体,从而对原生鱼类例如鳕鱼产生影响,并通过这种方式进入食物链当中。



四、一个避无可避的抗生素世界


假如你爱吃肉或鱼,当你对着牛排、猪肉或三文鱼大快朵颐的时候,你很可能同时吃下了抗生素。尽管往饲料中添加抗生素是违法的,但许多国家市售牛奶中都可以检测出微量抗生素。就算你是一个严格的纯素食者,也不怎么用抗生素,你也并不安全。


畜类用含抗生素的饲料喂养,而它们的粪便又用作肥料,浇灌植物和蔬菜,而这些菜最终端上了你的餐桌。这种情况在美国最普遍,但其他国家也同样存在。从水槽和马桶冲下的几百万吨抗生素及动物的排泄物也污染了我们的饮用水供应,使如今的引用水中含有大量具有耐药性的细菌。


供水公司对此没有声张,他们无法监控水中的抗生素含量或细菌数量,也无法通过过滤加以清除。在欧美的自来水厂和农村的水库中都检出了大量的抗生素。对世界范围内的河流、湖泊和水库展开的相似调查得到了相似的发现水中抗生素的浓度越高,种类越多,耐药基因也越多。


不管你居于何处,以什么为食,都从水中持续不断地摄入了一剂剂的抗生素。就连瓶装矿泉水可能也无法幸免,人们从不同品牌矿泉水中都检出了曾暴露于抗生素的作用下从而产生了耐药性的细菌。


商业化的农业部门和政府的食品与农业部门声称进入食物链中的小剂量抗生素对人完全无害。可是万一这些“没有任何利益冲突”、只关心人们健康的庄严机构是错的呢?


小剂量的抗生素会不会对人有害?马蒂·布莱泽决定用实验来验证。他的团队发现幼年时使用过或终身持续使用抗生素的小鼠,哪怕远低于治疗剂量,体重和体脂都是正常小鼠的2倍,脂类代谢也出现异常,肠道微生物组成明显改变,拟杆菌和普雷沃氏菌的种类明显增多,双歧杆菌明显减少。


停止使用抗生素后,这些小鼠的微生物组成渐渐恢复到与未使用抗生素的小鼠相似,但多样性仍然稍差。随后,即使用同样的饮食喂养,曾经使用过抗生素的小鼠一直都会更胖。抗生素与高脂饮食结合后产生的影响,往往比与正常的小鼠饮食结合更惊人。


布莱泽的团队还发现,使用抗生素治疗的小鼠,免疫系统受到了严重破坏。微生物组成的改变扰乱了正常的信号传导通路,而负责调控肠壁免疫细胞并维持其健康的基因,其表达也受到了抑制。


为了证实体重变化是肠道细菌组成改变引起的,而不是抗生素的直接毒性作用,研究团队将接受过抗生素治疗的小鼠的肠道细菌转染到无菌小鼠体内。这些小鼠的体重同样明显增加,这有力地证明了是微生物种类的减少而不是抗生素本身造成了体重的增加。


喂以高剂量和低剂量抗生素的小鼠体内,与肥胖相关的肠道激素,例如瘦素(leptin)和一种引发饥饿感的激素PYY,水平都明显升高:在接收到来自脑的信号后肠道会释放PYY,它缩短食物排空的时间并增加从食物中摄取的热量。从中我们可以看出,大肠和中枢系统的相互作用是多么重要,这种相互作用每时每刻都在进行。


现代婴儿接触了大量抗生素,不论是剖腹产之前的抗感染治疗,还是因轻微感染短期使用抗生素,亦或是来自母乳中。另外还有被低剂量的抗生素污染的自来水和食物,其影响还不为人所知。


抗生素可能是许多看似毫无关系并且突如其来的疾病的原因,比如最新的研究发现抗疟疾治疗增加了疟疾扩散和人们患病的风险,因为治疗使传播疾病的蚊子更容易摄取疟原虫的原质(plasmodia)


抗生素可能就是造成当今植根于儿童期的肥胖流行的原因。肠道微生物种类的减少,人工、高糖、高脂饮食这些因素联合起来,创造出了一个利于肥胖发生的完美条件。


更可怕的是,随着我们越来越胖,并且把喜爱高脂饮食的微生物传给我们的下一代,人类陷入了一个恶性循环:我们的后代会使用更多的抗生素,肠道微生物也会更贫乏。


这就是说肠道微生物种群减少的情况会一代代地越发严重。这也可以解释为什么我们观察到的这一影响和趋势在那些肥胖母亲所生的孩子身上被进一步放大,这些母亲本身的微生物种群就有缺陷。



五、为减少抗生素的使用而努力


考虑到人们无法避免和抗生素接触,有没有办法来改善这种局面呢?


彻底转变成一个不用药并且倡导有机生活的现代素食主义者或许对你自己、家人及你的肠道微生物有帮助,不过更有效的还是为减少抗生素的使用而共同努力。


如果医生不再被迫开具抗生素,这将给孩子们带来极大的益处。紧急情况下肯定应该马上去看医生,不过一般的小病可以试着在家多观察一两天,让身体自己恢复。人都会生病,不吃药症状会持续时间稍长一点但也会好,如果我们都能接受这种观念, 那肠道菌群就会少受些摧残。


政府可以通过惩处使用抗生素最多的医生从而规范医生的行为。法国正是依靠上述办法,在2002年到2006年期间,成功扭转了抗生素滥用之势,法国儿童的抗生素使用率下降了36%。


必须要用抗生素时,应该用现代基因技术开发针对特定细菌的靶向药物,而不是像目前的药物一样不加选择地杀灭所有细菌。除了少吃肉,经济条件允许时吃有机食品,我们还要游说政府减少补贴依赖抗生素的工业化养殖。


随着全球抗生素耐药性发生率的急剧增加,人类在面对严重感染时可能很快就无药可用,开发替代性药物是当务之急。其中一种是开发对人类无害但可以杀灭细菌的病毒。我们要增加对研发的投入,以找到快速确定并消灭致病菌的方法。


TED演讲 《抗生素不起作用了怎么办?》截图


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*文章为作者独立观点,不代表虎嗅网立场


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